綜述:腫瘤免疫細胞治療的臨床現狀與發展趨勢

隨著時代的發展,越來越多的外源性和內源性因素致使癌症的發生,找到更好/更安全的治療方法變得尤為重要。50年來,人類治療癌症主要有三種方式:手術、放療和化療。隨著靶向抗癌藥物的出現以及生物醫學的發展,成千上萬的臨床試驗教會了人們如何更好地為患者制定治療方案。近年來,興起了第四種革命性療法——基於免疫的癌症療法[1]近日,《幹細胞轉化醫學》雜誌發表了腫瘤免疫細胞治療相關的綜述,強調了免疫細胞在癌症免疫治療中的潛力,並總結了這一領域的一些臨床現狀和發展趨勢。

癌症的過繼細胞治療(ACT)依賴於識別和產生具有高識別腫瘤活性的抗腫瘤免疫細胞[2]。這種療法的優勢在於能在體外培養和啟動大量效應細胞,然後選擇特定的抗腫瘤功能。用通俗的話說,過繼細胞療法就是指從病人體內分離出具有活性的免疫細胞,在體外進行改造(或不改造)和擴增後再回輸到病人體內,從而達到治療疾病的目的。過繼細胞療法主要包括TILLAKCIKDCNKTCR-TCAR-T等。

近年來,大部分臨床焦點集中在自我調整T細胞,臨床試驗結果也證明了嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞)提高了血液惡性腫瘤患者的緩解率,但也會產生如細胞因數釋放綜合征(CRS)等副作用。現在有越來越多的證據表明,先天免疫細胞具有許多適應性免疫的特徵,包括抗原特異性、克隆擴增、甚至記憶等特徵。最近的臨床研究重新引起了人們對先天免疫細胞的興趣,認為它們是癌症免疫治療策略的有力候選者,具有潛在的更安全的治療效果。例如,自然殺傷細胞、細胞因數誘導殺傷細胞和自然殺傷T細胞是癌症免疫監測中關鍵的先天或先天樣效應細胞,它們在先天免疫和適應性免疫之間發揮作用,對癌症免疫反應具有更大的影響。

首先來說說很多人都十分熟悉的自然殺傷細胞(NK細胞)。它是先天免疫系統中主要的細胞毒性效應細胞,主要特點是在體外不經致敏作用就能溶解腫瘤細胞。它們占迴圈淋巴細胞的5%15%,其細胞毒性和細胞因數分泌的抗腫瘤效應作用取決於細胞表面表達的抑制性和啟動性受體的信號平衡。自體NK細胞移植治療不同的血液病惡性腫瘤和實體腫瘤已被證明是非常安全,不過臨床效益還有提高的空間。NK細胞在過繼治療中使用的主要障礙包括體外生產大量細胞的能力有限以及在體內的生命週期短。

 

NK細胞對抗腫瘤細胞的機制,來源:Challenges of NK cell-based immunotherapy in the new era.[J]. Frontiers of medicine,2018

不過,近年來臨床研究制定了一些方案來克服這些挑戰,以擴大具有強大抗腫瘤功能的NK細胞的數量,比如使用IL-2/15等細胞因數啟動自體NK細胞,或使用K562-mb15-41BBL等靶細胞,在化療、細胞毒性T細胞或單克隆抗體的聯合環境下,充分發揮其抗腫瘤潛能。還有研究發現異基因NK細胞能夠對腫瘤目標產生更強的效應;後期大量的臨床試驗還嘗試使用同種異體NK細胞、單倍體NK細胞和單倍體同種NK細胞與藥物結合來治療腫瘤。另一種方法是使用NK細胞系,誘導多能幹細胞(iPSC),人胚胎幹細胞(hESC)或臍帶血(CB)衍生的NK細胞進行過繼轉移。近年來,NK細胞廣泛使用面臨的阻礙正在不斷被發現與解決,正在進行的試驗結果,特別是過繼轉移中使用的NK細胞系的臨床結果,都提示著這種免疫細胞的臨床發展潛力。

圖片來源:DOI: 10.1002/sctm.19-0423

接下來介紹細胞因數誘導的殺傷細胞(CIK)在癌症治療中的研究概況。這種免疫細胞以非MHC限制的方式溶解多種腫瘤靶標的細胞,它們與NK細胞和T淋巴細胞具有共同的特徵。CIK細胞功能增強的原因是其較高的增殖能力和細胞溶解活性。當前,ClinicalTrials.gov上總共註冊了117個使用CIK細胞治療癌症的臨床試驗。

樹突狀細胞(DC)是重要的抗原呈遞細胞,可捕獲和處理腫瘤抗原,表達共刺激分子並分泌細胞因數以啟動適應性和先天性免疫應答,使其成為癌症免疫療法的理想候選者。臨床上最常用的是DC-CIK結合化學療法治療癌症。在接下來的十年中,基於使用CIK細胞並添加其他細胞因數——CAR、免疫檢查點抑制劑或抗體的體外研究,可能會在臨床中看到基於CIK的新型聯合策略。

最後再來介紹自然殺傷T細胞(NKT)。自然殺傷T細胞是淋巴細胞的異質子集,通過共同表達NK細胞譜系標記物和T細胞受體(TCR)來共用NK細胞和T淋巴細胞的特性。在ClinicalTrials.gov上註冊了七項使用iNKT細胞(具有最高水準抗腫瘤活性的NKT細胞)治療癌症的臨床試驗,未來基於NKT細胞的療法仍然有很大的研究空間。

展望

基於免疫的癌症療法給人類抗癌帶來巨大希望。過繼細胞治療目前在多種癌症中取得了不錯的療效,並且隨著它們的完善,有望實現更快的臨床進展。同時,越來越多的研究將這種療法與現有的傳統療法相互結合,以期取得更大的癌症治療突破。相信隨著科技的發展以及創新療法的發展,在未來幾十年中,癌症帶來的個人痛苦和醫療成本將大大減輕。

 參考文獻:

1. Trapani JA, Darcy PK (2017) Immunotherapy of cancer. Aust Fam Physician 46 (4):194-199

2. Sabry M, Lowdell MW (2020) Killers at the crossroads: The use of innate immune cells in adoptive cellular therapy of cancer. Stem Cells Transl Med. doi:10.1002/sctm.19-0423

引用來源:健康界 https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200603/content-1118838.html

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